Covid-19: les recherches de l'Anses sur les coronavirus

Plusieurs laboratoires de l’Anses travaillent sur les coronavirus animaux depuis de nombreuses années. Ces équipes ont notamment participé au projet ANR EPICOREM de 2014 à 2018. Coordonné par le Centre hospitalier universitaire de Caen, ces travaux ont permis de mettre en évidence la diversité importante de coronavirus qui circulent au sein des populations animales sauvages en France et en Europe. De nouvelles espèces virales ont été décrites chez l’Homme et dans la faune domestique et sauvage. En parallèle, les chercheurs ont suivi l’évolution d’un Betacoronavirus, groupe-frère des SRAS-CoV au sein d’une colonie de chauves-souris. Ce volet a permis de comprendre la dynamique d’évolution du virus au sein d’un hôte. 

Le laboratoire de Santé animale à Maisons-Alfort mène également plusieurs projets de recherche sur les coronavirus, et notamment un projet sur le potentiel thérapeutique de nouvelles molécules antivirales contre les coronavirus en général. L’étude est menée sur un coronavirus humain responsable d’infections respiratoires (HCoV-229E) et sur un coronavirus félin (le virus de la péritonite infectieuse féline) à l’origine d’une maladie mortelle du chat. Les molécules les plus efficaces sont testées in vivo chez des chats naturellement infectés pour lesquels aucune thérapie n’est possible actuellement. Ces données permettront d’évaluer la dose efficace thérapeutique contre un coronavirus.

À Ploufragan, l’unité de virologie, immunologie, parasitologie aviaire et cunicole (VIPAC) travaille quant à elle sur les coronavirus aviaires depuis plus de 30 ans. Depuis 2018, l’unité étudie notamment l’évolution génétique de coronavirus aviaires en présence d’une vaccination ou non. Les résultats ont montré que l'évolution génétique d’un coronavirus aviaire est très rapide (dès le premier passage chez les sujets non vaccinés) et est différente chez les sujets vaccinés et non vaccinés. Ces résultats permettent de mieux appréhender l’évolution de coronavirus en présence d’une immunité vaccinale. Enfin, l’unité de génétique virale et biosécurité (GVB) abrite le laboratoire national référent pour la diarrhée épidémique porcine (DEP), maladie provoquée par un coronavirus porcin, qui est apparue pour la première fois en 2013 aux États-unis. Elle peut toucher les porcs de tout âge, mais le taux de mortalité est plus élevé chez les porcelets non sevrés (80 et 100% respectivement).

Les travaux menés depuis le début de la crise Covid-19

Au laboratoire de santé animale

L’Unité mixte de recherche (UMR) virologie (UMR Anses – ENVa - INRAe) s’est particulièrement impliquée en lançant les projets suivants :

• une étude scientifique sur l’infection potentielle des animaux de compagnie, notamment des chats. A la suite de publications internationales de quelques cas de contamination chez les carnivores domestiques, l'UMR VIRO a lancé une étude scientifique sur la possible transmission au chat du virus SARS-Cov-2. Les vétérinaires praticiens d'Ile-de-France ont été invités à transmettre des prélèvements de chats suspects (chat en contact étroit avec une personne atteinte du Covid-19 ou chat présentant des symptômes respiratoires aigus). Il s’agissait à travers cette étude d’approfondir les connaissances disponibles sur les modalités de transmission et sur le comportement du virus SARS-CoV-2 chez le chat. Cette étude scientifique a permis la détection d’un premier chat infecté en France. Ce chat, malade puis guéri, a très vraisemblablement été contaminé par son propriétaire. Un article sur le sujet a été récemment accepté pour la revue Transboundary and Emerging Diseases ;
• le projet SARS2BlockEntry (Engineering nanobinders to block SARS-CoV-2 entry). Financé par l'ANR et coordonné par INRAe, il vise à développer des médicaments qui bloqueraient l'entrée du virus SARS-Cov-2 dans la cellule, en utilisant le hamster comme animal model ;
• des travaux sur l'infection potentielle du système nerveux central par le SARS-Cov-2. Un nombre important de patients atteints de formes sévères de Covid-19 présentent des manifestations neurologiques, ce qui porte à croire que le virus pourrait envahir le système nerveux central. La capacité d'infection de ces cellules par le virus sera étudiée sur des cellules du système nerveux central manipulées en laboratoire ;
• Le projet MUSECoV, sélectionné par l’appel à projets ERA-Net ICRAD (International coordination of research on infectious animal diseases) et coordonné par Sophie Le Poder, de l'École nationale vétérinaire d’Alfort et rattachée à l’UMR Viro . Il vise à mieux comprendre la diversité des souches de coronavirus circulant dans les populations animales, y dont le SARS-CoV2. L’objectif est de mieux comprendre la dynamique des infections par les coronavirus dans diverses populations animales et donc de détecter rapidement l’émergence de variants particulièrement pathogènes ;
• Le laboratoire a également publié une étude sur les possibilités de détecter, immobiliser et contrôler l'infection par les coronavirus à l’aide de lectines produites par certaines plantes, algues et cyanobactéries.

Au laboratoire rage et faune sauvage

• le projet Timing, financé par l’ANR et coordonné par INRAe. En cours, il étudie l’effet bénéfique ou délétère des interférons de type I. Il s’agit de petites protéines produites naturellement dans le corps en réponse à une infection virale. De nombreuses études ont montré qu’un défaut de production d’IFN de type I par l’organisme serait associé au développement de formes sévères de la COVID-19. Cependant, les interférons de type I ne sont pas toujours bénéfiques, car ils peuvent provoquer une inflammation excessive. L'équilibre entre les effets bénéfiques et préjudiciables des interférons de type I doit être étudié dans le cas de la COVID-19. L'objectif du projet Timing est de déterminer le moment approprié du traitement par IFN, pour éliminer l'infection et ainsi réduire le développement des symptômes et des lésions associées à la COVID-19, sans provoquer une inflammation excessive. Les résultats obtenus ont montré que l’efficacité du traitement n’était avérée que pour une administration dans les phases très précoces de la contamination ;
• l'étude de l'’anosmie, ou perte d’odorat, qui est un des symptômes fréquemment rencontrés chez les patients atteints de la Covid-19. Grace au modèle expérimental chez le hamster dont dispose le laboratoire, et dans le cadre d’une collaboration avec INRAE, les équipes ont pu démontrer que le virus infecte d’autres cellules de la muqueuse nasale, mais pas les nerfs olfactifs. Cette infection des cellules de la muqueuse est associée à une desquamation de la muqueuse nasale, entraînant une perte des neurones olfactifs responsables de la détection des odeurs. Leurs travaux sont parus dans la revue Brain Behaviour and Immunity ;
• le laboratoire est responsable du projet EvoZOOne, retenu par l’OMS dans le cadre de son plan directeur R&D Blueprint, afind’alimenter les connaissances sur le SARS-CoV-2 à l’interface Homme-Animal et traitant de l'évolution du SARS-CoV2 et de l'évaluation du potentiel zoonotique. Il est également impliqué dans un second projet OMS R&D Blueprint, sur la persistance virale dans différentes conditions environnementales, mené par le laboratoire d’Hydrologie de l’Anses, le projet « Persistance et comportement particulaire de SARS-CoV2 dans les matrices Eau environnementale» ;
• étude sur les visons des élevages Français: le laboratoire a analysé les séquences des virus retrouvés dans l'élevage de vison infecté en France. Cette étude a permis d’exclure un lien direct avec les variants du SARS-CoV-2 identifiés aux Pays-Bas avant l'été 2020 et au Danemark fin 2020 dans des élevages de visons et de déterminer que les animaux avaient été contaminés par des humains porteurs du virus ;
• le laboratoire participe à trois projets dans le cadre du consortium Emergen (Consortium pour la surveillance et la recherche sur les infections à pathogènes émergents via la génomique microbienne, qui est coordonné par l’Agence nationale de la recherche et Santé publique France) :
  • le projet RATVAR, qui a pour objectif d’évaluer la réceptivité et la sensibilité du rat aux variants du Sars-Cov-2 ;
  • le projet BIOVAR, qui vise à caractériser biologiquement les variants, en évaluant leur transmissibilité, leur pathogénicité et leur fitness (capacité à se multiplier dans certains tissus et degré d’agressivité) ;
  • le projet PRODEVAR, qui étudiera les capacités d’évolution du SARS-Cov-2 en laboratoire, en particulier sous les contraintes de la vaccination, de l’immunité naturelle ou des thérapies antivirales.
    
    Le laboratoire bénéficiera également d’un financement pour renforcer ses infrastructures.

Au laboratoire de Ploufragan-Plouzané-Niort

L’unité de virologie, immunologie, parasitologie aviaire et cunicole (VIPAC) et l’unité de génétique virale et biosécurité (GVB) se sont mobilisées pour enrichir les connaissances nécessaires pour faire face à la pandémie et ont ainsi permis de : 

• identifier les traitements d’inactivation de coronavirus sur des masques de protection chirurgicaux : le laboratoire de Ploufragan - en collaboration avec le CHU de Grenoble, la DGA, l’Hôpital de Tours, différents partenaires privés et grâce à l’accès aux installations de l’Institut de recherche Dupuy de Lôme (Université de Bretagne Sud), partenaire de l’Anses dans le cadre de l’Institut CARNOT Agri-Food-Transition - évalue actuellement, sur deux modèles de coronavirus animaux (virus de la bronchite infectieuse des volailles et virus de la diarrhée épidémique porcine), l’efficacité de différents traitements virucides applicables aux masques respiratoires. L’objectif de ce travail est de contribuer à identifier des solutions sécurisées applicables, d’une part par les professionnels et, d’autre part, par les particuliers pour assainir les masques et en permettre la réutilisation. Ce travail a abouti au dépôt d’une demande de brevet sur un procédé de traitement par les UV ;
• mettre au point un nouveau test sérologique spécifique au coronavirus européen de la dinde : conduit en partenariat avec l’Unité EPISABE et le ZOOPOLE développement Pôle Expertise CTPA, ce projet bénéficie du soutien financier de l’Institut Carnot AgriFoodTransition. A terme, ce savoir-faire pourra être mobilisé pour le développement de tests de détection d’autres coronavirus ;
• étudier la persistance de coronavirus dans les eaux côtières : dans le cadre de l’AAPRA-Covid-19 de l’ANR et en collaboration avec l’Institut français de recherche pour l'exploitation de la mer (Ifremer), le projet Disco, sur la survie et la persistance des coronavirus dans les eaux côtières et la bioaccumulation dans les mollusques a été déposé. Des coronavirus porcins seront utilisés comme modèles de substitution au coronavirus SARS-Cov2 pour les études préliminaires ;
• dans le cadre du consortium Emergen, le laboratoire contribue au projet CoVEvol, qui s’intéresse à la dynamique de l’évolution des variants du Sars-Cov-2 sous l’influence de la vaccination. Il s’appuie sur la méthodologie et les outils développés par le laboratoire sur l’analyse de la variabilité génétique des coronavirus aviaires en lien avec la vaccination. Les résultats pourront guider les décisions de santé publique, y compris sur la composition des vaccins, pour ne pas favoriser l’émergence de nouveaux variants ;
• assurer des diagnostics du SARS-Cov2 : en tant que laboratoire de recherche publique vétérinaire, les unités de virologie sur le site de Ploufragan ont été mobilisées par l’Agence régionale de santé Bretagne pour renforcer les capacités de diagnostic du SARS-Cov-2 en Bretagne. S’il est sollicité, le laboratoire pourra réaliser jusqu’à 360 analyses de RT-PCR par jour. Cette mobilisation de laboratoires vétérinaires dans la lutte contre la pandémie Covid-19 renforce le concept « One health » pour concentrer les efforts sur une santé combinant santé vétérinaire et humaine.

Au laboratoire de sécurité des aliments

L’unité  Virus entérique (VE) s’est mobilisée pour enrichir les connaissances et évaluer les voies potentielles de transmission du SARS-CoV-2, autre qu’aérienne, et les risques liés à la présence du virus dans l'environnement. Elle a mené le projet Impedance SARS-CoV2, financé par l’OMS dans le cadre de son plan directeur R&D Blueprint. Il s’agissait d’alimenter les connaissances sur le SARS-CoV-2 et la persistance virale dans différentes conditions environnementales, y compris les modalités d'emballage et de transport des aliments. Le projet a ainsi permis le développement d’un test en temps réel, rapide et fiable, pour détecter et quantifier les particules infectieuses du SARS-CoV-2. 

L’unité est également impliquée dans le projet ANR SCADA qui va étudier la transmission de SARS-CoV-2 dans les ateliers préparant des denrées alimentaires et plus particulièrement les ateliers de transformation des viandes.

Dans le cadre du consortium Emergen, le laboratoire de Sécurité des aliments mène avec le laboratoire de santé animale le projet DIVA. Celui-ci a pour objectif d’identifier la voie d’infection des différents variants du Sars-Cov-2 à l’origine de pathologies intestinales. Il étudiera également leur rôle dans une possible transmission du virus par voie féco-orale. L’étude se fera en utilisant des modèles in vivo et in vitro.

Au laboratoire d’hydrologie de Nancy

Dans le cadre de ses activités de recherche, l’unité microbiologie du laboratoire d’hydrologie s’est également mobilisée pour enrichir les connaissances sur le SARS-CoV-2. Elle a mené le projet Persistance et comportement particulaire de SARS-CoV2 dans les matrices Eau environnementale, financé par l’OMS dans le cadre de son plan directeur R&D Blueprint. Ce projet a pour objectif d’alimenter les connaissances sur la persistance virale du SARS-CoV-2 dans différentes conditions environnementales et de comprendre la persistance et le comportement des particules du SARS-CoV2 dans les matrices aqueuses environnementales.

L’unité  microbiologie est également impliquée dans le projet européen OH EJP COVRIN, qui va notamment identifier les facteurs de propagation du SARS-CoV2 dans l’environnement, dont les eaux usées. Bien que l'infectiosité du SARS-CoV-2 excrété soit encore sujet à débat, la libération abondante du virus dans les fèces en cette période de pandémie, pourrait déterminer son accumulation dans les eaux usées et sa libération dans l'environnement. Ni la transmission par les aliments ni la transmission par l'eau ne peuvent être considérées comme les principales voies de transmission, mais la contamination indirecte des aliments tels que les légumes à feuilles, les fruits à chair tendre ou les mollusques bivalves pourrait se produire par une contamination fécale indirecte, c'est-à-dire par l'eau d'irrigation ou les eaux de récolte des bivalves. La collecte d'échantillons d'eau, suivie de la concentration du matériel biologique dispersé, a été recommandée comme méthode de surveillance environnementale par l’OMS ainsi que par la Commission Européenne via la publication le 17 mars 2021 de sa recommandation (ue) 2021/472, concernant une approche commune pour la mise en place d’une surveillance systématique de la présence du SARS-CoV-2 et de ses variants dans les eaux usées de l’Union européenne.

À la direction de l'évaluation des risques

L’Anses mène le projet SACADA, pour Transmission de SARS-CoV-2 dans les ateliers préparant des denrées alimentaires - focus sur les ateliers de transformation des viandes. Son objectif est de mieux comprendre comment le virus circule dans ces ateliers et proposer des mesures de prévention adaptées. Subventionné par l’Agence nationale de la recherche (ANR), il est mené en collaboration avec l’Institut Pasteur, l’INRAE, Santé publique France et les écoles nationales vétérinaires d’Alfort (ENVA) et de Nantes (Oniris). 

Des modèles animaux intéressants pour étudier de nouvelles approches thérapeutiques

Les laboratoires de Nancy, Lyon, Ploufragan et Maisons-Alfort ont répondu à différents appels à projets, en collaboration avec des équipes de recherche hospitalière, d’INRAe et des écoles vétérinaires, pour développer des modèles animaux sur le furet et le hamster afin de tester de nouvelles approches thérapeutiques et des vaccins potentiels , ainsi que d’investiguer la relation hôte-pathogène. Les résultats obtenus sur les modèles furet à Nancy et hamster à Lyon sont très intéressants et complémentaires : 

• les effets chez le furet se rapprochent de ceux observés chez l’Homme, notamment au niveau des voies respiratoires supérieures, avec des effets cliniques visibles entre 7 et 10 jours après inoculation. Ce modèle animal présente aussi l’intérêt de pouvoir réaliser des prélèvements tels que les lavages nasals sans nécessité de sacrifier l’animal et permet d’assurer un suivi des charges virales dans le temps ;
• inversement, le modèle hamster montre des signes très rapides et marqués d’atteinte pulmonaire, dès deux jours après inoculation. Si ce modèle est moins propice que le furet à des prélèvements sans sacrifice, il constitue cependant un excellent modèle, facile à mettre en place et sur des protocoles courts (de l’ordre d’une semaine), pour réaliser une analyse de molécules candidates à un possible effet thérapeutique sur le SARS-CoV-2.

La validation de ces modèles animaux est à l’origine de nombreuses sollicitations et dépôts de projets pour les laboratoires de Nancy et Lyon pour mieux comprendre la pathogénie de la Covid-19 et tester des molécules thérapeutiques ou des vaccins en collaboration avec de très nombreux instituts.

Se préparer à l’émergence d’autres coronavirus

Les laboratoires de Nancy, Ploufragan et Maisons-Alfort collaborent également pour étudier dans quelles conditions et pour quelles raisons les coronavirus pourraient franchir la barrière des espèces, et passer ainsi d’une espèce animale à l’autre. Cette étude permettra d’être mieux préparé à l’émergence de nouveaux coronavirus. Ce sujet sera traité dans le cadre de l’EJP One Health, avec l’organisation prochaine d’un Joint Integrative Project, nommé « COVRIN- SARS-CoV2 Research Integration & Preparedness for future coronavirus outbreaks ». Ce projet intégratif conjoint (JIP) vise à intégrer les activités de recherche sur les coronavirus de tous les partenaires de l’EJP OH. Le projet aura deux objectifs opérationnels principaux : identifier les facteurs d'émergence et de propagation du SARS-CoV2 et générer des données et de construire des modèles pour l'évaluation des risques des coronavirus.

Enfin, l’activité de l’Agence dans le cadre du projet One Health « une seule santé » - fondé sur la triade  santé humaine, santé animale et santé environnementale - et son implication dans la direction scientifique du DIM (domaine d’intérêt majeur) « One health », a permis de maintenir une activité de recherche dynamique sur les coronavirus des carnivores domestiques, les nouvelles approches thérapeutiques anti-coronavirus et de lever un million d’euros pour soutenir la recherche pendant cette crise.